滋賀県大津市内の近江神宮と高松宮家とのかかわりによって、昭和25年（1950年）から平成22年（2010年）まで、毎年大津びわこ競輪場で開催されていた。
特別競輪（GI）として正式に認定されたのは、昭和38年（1963年）5月の特別競輪等運営委員会の決定によるもので、第14回からであった。それまでは特別競輪に準ずる扱いであった。
当初は男子選手の競走の他に女子選手の競走があったので、『高松宮および同妃賜杯』という名称で行われていたが、昭和39年（1964年）10月に女子競輪が廃止になったため、同年度を最後に『高松宮妃賜杯』も廃止された。
翌昭和40年（1965年）の第16回からは『高松宮賜杯』、昭和48年（1973年）の第24回からは『高松宮杯』と名称が変更された。さらに、平成10年（1998年）の第49回からは『高松宮記念杯』と改められ、故高松宮宣仁親王殿下の御遺徳を偲び、その御意志を末永くお守りして継続することとなり、現在に至っている。
平成11年（1999年）の第50回からはそれまでの6日制から4日制へと改められた。
この高松宮記念杯競輪は昭和48年（1973年）の第24回以降、東西対抗の形式をとっているのが特徴である。平成13年（2001年）の第52回まで選手は、東日本と西日本それぞれに分かれたレースを勝ち上がり、決勝戦で初めて東西の代表が争い勝者を決定する概定番組となっていたが、新番組制度の導入により様変わりを見せた。
平成13年（2001年）度から『東西王座戦【GII】（高松宮記念杯競輪トライアル）』が設けられ、ここで高松宮記念杯競輪の優先出走権獲得を目指した競走が行われることとなった。
平成14年（2002年）度から東西別での勝ち上がりの場はその『東西王座戦【GII】（高松宮記念杯競輪トライアル）』の東･西各王座戦に移し、高松宮記念杯競輪では初日の一次予選及び青龍（せいりょう）賞・白虎（びゃっこ）賞の各レースにおいて東日本地区･西日本地区の選手がそれぞれ4名又は5名に分かれて激突した。
平成16年（2004年）度からは青龍賞・白虎賞を含め、初日の競走に関しては全レース東西別で行われ、二日目以降は東西混合戦という形になった。
平成22年度をもって大津市が競輪事業から撤退したため、平成22年（2010年）6月の第61回が大津びわこ競輪場で行われる最後の開催となった。
平成29年（2017年）度の開催からは、平成13年（2001年）度以前のように決勝戦までは東西の選手が対戦しない概定番組に戻り、さらに平成30年（2018年）度からは、より東西対抗戦という特色を生かし、これまで初日に行われていた青龍賞・白虎賞を特選（東）・特選（西）に変更し、2日目に、東西それぞれの初日特選1着から4着までの選手と一次予選の1着選手が進出する青龍賞・白虎賞が設定される。また、準決勝戦のレース数が東西各1個レースから東西各2個レースに変更され、よりお客様に楽しんでいただけることを目指した概定番組となる。